Рекомбинантный активированный протеин C. Антикоагулянт
Фармакологическое действие
Антикоагулянт. Активированный протеин С оказывает антитромботическое действие путем ингибирования Va и VIIIa факторов свертывания крови. Данные, полученные в условиях in vitro, указывают на то, что активированный протеин С оказывает непрямое профибринолитическое действие, благодаря своей способности подавлять ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1) и ограничивать выработку активированного тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза. Кроме того, данные экспериментов in vitro указывают на то, что активированный протеин С обладает противовоспалительным действием, обусловленным подавлением фактора некроза опухолей, синтезируемого моноцитами, блокированием адгезии лейкоцитов к селектинам, а также ограничением тромбин-индуцированной воспалительной реакции в эндотелии сосудов микроциркуляторного русла.
Механизм, благодаря которому дротрекогин альфа снижает смертность пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, до конца не выяснен. У пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, инфузия дротрекогина альфа в течение 48 или 96 ч приводила к дозозависимому снижению уровня D-димера и IL-6. По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у пациентов, получавших дротрекогин альфа, наблюдалось более быстрое снижение уровня D-димера, ИАП-1, уровня тромбин-антитромбина, протромбина F1.2, IL-6, более быстрое повышение протеина С и антитромбина, а также нормализация уровня плазминогена. Основываясь на длительности инфузии, было установлено, что максимальное фармакодинамическое действие дротрекогина альфа на уровень D-димера наблюдается к концу 96 часа инфузии в дозе 24 мкг/кг/ч.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение
Дротрекогин альфа и эндогенный человеческий активированный протеин С инактивируются эндогенными ингибиторами протеазы плазмы. Концентрация активированного протеина С в плазме у здоровых субъектов и у пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, обычно ниже уровня минимально определяемой концентрации.
У пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, инфузия дротрекогина альфа (активированного) в дозе от 12 мкг/кг/ч до 30 мкг/кг/ч быстро создает Css, которая пропорциональна интенсивности инфузии. Средний клиренс дротрекогина альфа составляет 40 л/ч (от 27 до 52 л/ч). Средняя Css, равная 45 нг/мл (от 35 до 62 нг/мл), достигалась в течение 2 ч от начала инфузии. У большинства пациентов концентрация дротрекогина альфа в плазме падала ниже предела количественного определения, равного 10 нг/мл, в течение 2 ч с момента прекращения инфузии.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У взрослых пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, были выявлены минимальные различия в значениях плазменного клиренса дротрекогина альфа (активированного) в зависимости от возраста, пола, выраженности нарушений функций печени или почек; изменение дозы при этом не требовалось.
Плазменный клиренс дротрекогина альфа (активированного) у пациентов с тяжелым сепсисом, был приблизительно на 50% выше, чем у здоровых субъектов.
У несептических пациентов, находящихся на гемодиализе, средний плазменный клиренс дротрекогина альфа (активированного) при введении препарата не в дни проведения гемодиализа составлял 30±8 л/ч. У несептических пациентов, у которых проводился перитонеальный диализ, плазменный клиренс дротрекогина альфа (активированного) составлял 23±4 л/ч. Такие показатели плазменного клиренса практически не отличались от показателей, наблюдавшихся у здоровых субъектов – (28±9 л/ч) (n=190).
По-видимому, показатели фармакокинетики дротрекогина альфа (активированного) при дозе 24 мкг/кг/ч не различаются у детей и взрослых, страдающих тяжелым сепсисом.
Показания
— сепсис, сопровождающийся острой полиорганной недостаточностью, с высоким риском смерти.
Режим дозирования
Зигрис следует вводить в/в со скоростью 24 мкг/кг/ч, при этом продолжительность инфузии должна составлять 96 ч.
После прерывания инфузии, введение Зигриса следует возобновлять со скоростью 24 мкг/кг/ч. Увеличение дозы или болюсное введение Зигриса не рекомендуется.
Правила приготовления и введения препарата
При подготовке Зигриса к в/в введению следует использовать соответствующую асептическую технику.
Следует рассчитать требуемую дозу и пронумеровать необходимое число флаконов Зигриса. Каждый флакон Зигриса содержит 5 мг или 20 мг препарата. Флаконы содержат избыток Зигриса для обеспечения количества, указанного на этикетке.
Содержимое флакона 5 мг следует развести в 2.5 мл стерильной воды для инъекций, а содержимое флакона 20 мг — в 10 мл стерильной воды для инъекций. Концентрация препарата в полученном таким образом растворе составит приблизительно 2 мг/мл. Следует медленно добавлять воду для инъекций к содержимому флакона, не переворачивая и не встряхивая его, затем осторожно взболтать каждый флакон до тех пор, пока содержащийся в нем лиофилизат полностью не растворится.
Полученный раствор Зигриса должен быть дополнительно разведен стерильным 0.9% раствором натрия хлорида для в/в введения. Следует медленно набрать соответствующее количество раствора Зигриса из флакона и добавить его в контейнер капельницы, содержащий 0.9% стерильный раствор натрия хлорида. При добавлении Зигриса следует направлять струю раствора на стенку контейнера капельницы так, чтобы уменьшить взбалтывание раствора. Затем следует аккуратно перевернуть контейнер, чтобы гомогенизировать раствор. Нельзя транспортировать контейнер с капельницей с использованием механических систем доставки.
В связи с тем, что в состав Зигриса не входят антибактериальные консерванты, раствор для в/в введения следует готовить сразу после разведения Зигриса во флаконе (флаконах). Если флаконы с разведенным Зигрисом не используются немедленно, их можно хранить при комнатной температуре от 15° до 30°С. Однако, эти флаконы должны быть использованы в течение последующих 3 ч. В/в введение должно быть завершено в течение 12 ч с момента приготовления в/в раствора.
Перед применением раствор следует тщательно осмотреть на предмет наличия видимых взвешенных частиц и изменения окраски раствора.
При использовании насоса для в/в введения раствор Зигриса обычно разводится в 0.9% растворе натрия хлорида до концентрации от 100 мкг/мл до 200 мкг/мл.
При использовании шприцевого насоса для введения препарата раствор Зигриса обычно разводится стерильным 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций до концентрации от 100 мкг/мл до 1000 мкг/мл. В случае, когда Зигрис вводится в низких концентрациях (менее 200 мкг/мл) с низкой скоростью (менее 5 мл/ч), скорость инфузии в первые 15 мин должна составлять около 5 мл/ч.
Зигрис следует вводить через отдельный в/в порт или через выделенный просвет многопросветного центрального катетера. Через этот же порт можно вводить только 0.9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера д/и, декстрозу или смесь декстрозы и физиологического раствора.
Раствор Зигриса следует беречь от воздействия высоких температур и/или прямых солнечных лучей. Не было выявлено несовместимости между раствором Зигриса и стеклянными капельницами, а также капельницами и шприцами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена или полиолефина.
Побочное действие
Со стороны системы кроветворения: наиболее часто — кровотечение (3.5%), чаще всего развивающееся во время инфузии. Серьезные кровотечения (любые внутричерепные, угрожающие жизни или кровотечения, требовавшие переливания ≥3 упаковок эритроцитарной массы в день в течение 2 дней) встречались с частотой 2.4%.
У пациентов, получающих Зигрис для лечения тяжелого сепсиса, отмечается множество реакций, которые могут быть следствием тяжелого сепсиса и могут быть связаны или не связаны с лечением Зигрисом. В ходе клинических исследований не было выявлено других побочных реакций, обусловленных лечением Зигрисом, и не проявляющихся кровотечением.
Противопоказания
— продолжающееся внутреннее кровотечение;
— недавно перенесенный (в течение 3 предшествующих месяцев) геморрагический инсульт;
— недавно перенесенная (в течение 2 предшествующих месяцев) внутричерепная операция или операция на спинном мозге, или тяжелая черепно-мозговая травма;
— травма, сопровождающаяся высоким риском развития угрожающих жизни кровотечений;
— наличие эпидурального катетера;
— внутричерепные опухоли/образования или признаки мозговой грыжи;
— выявленная повышенная чувствительность к дротрекогину альфа (активированному) или другим веществам, входящим в состав препарата.
Беременность и лактация
Отсутствуют данные о возможном повреждающем действии Зигриса на плод при назначении препарата беременным женщинам и о влиянии препарата на репродуктивную функцию. Назначать Зигрис при беременности следует только при наличии четких показаний.
Отсутствуют данные о возможности выведения Зигриса с грудным молоком или системном всасывании после попадания препарата в ЖКТ. В связи с тем, что многие лекарственные препараты выводятся с грудным молоком, а также с вероятностью побочных реакций со стороны вскармливаемого ребенка, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения препарата, учитывая важность продолжения лечения данным препаратом для матери.
Особые указания
С особой осторожностью (в связи с повышенным риском развития кровотечений) следует назначать Зигрис при сопутствующем лечении гепарином (≥15 единиц/кг/ч); при количестве тромбоцитов <30 000 x 106 /л (даже если число тромбоцитов увеличилось после трансфузии); при протромбиновом времени-МНО >3.0; после (в течение 6 недель) недавно перенесенного желудочно-кишечного кровотечения; если в течение 3 дней перед назначением Зигриса проводилась тромболитическая терапия; при приеме в течение 7 предшествующих дней пероральных антикоагулянтов или ингибиторов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, ацетилсалициловой кислоты в дозе >650 мг/сут или других антиагрегантов; при наличии в анамнезе (в течение 3 предшествующих месяцев) ишемического инсульта; при наличии внутричерепных сосудистых аномалий или аневризм, геморрагического диатеза; при тяжелом хроническом заболевании печени; при любых других состояниях, при которых высок риск развития кровотечений или могут возникнуть трудности остановки кровотечения, обусловленные его локализацией.
Наиболее частым из серьезных побочных эффектов, отмечающихся при лечении Зигрисом, является кровотечение. Каждый пациент, которому предполагается назначение Зигриса, должен быть тщательно обследован, а ожидаемый эффект от лечения должен быть сопоставим с возможным риском применения препарата.
При возникновении клинически значимых кровотечений следует немедленно прекратить инфузию Зигриса. Продолжать использование других препаратов, влияющих на систему свертывания крови, следует, соблюдая особую осторожность. При достижении адекватных показателей гемостаза может быть рассмотрен вопрос о продолжении применения Зигриса.
Лечение Зигрисом следует прекратить за 2 ч до хирургического вмешательства или других процедур, связанных с повышенным риском развития кровотечений. При достижении адекватных показателей гемостаза введение Зигриса может быть начато спустя 12 ч после объемных инвазивных процедур и хирургических операций или возобновлено немедленно после неосложненных менее инвазивных вмешательств.
У большинства пациентов с тяжелым сепсисом присутствует коагулопатия, которая обычно связана с увеличением активированного частичного тромбопластического времени (АЧТВ) и протромбинового времени (ПВ). Зигрис может увеличивать АЧТВ в различной степени. В связи с этим, значение АЧТВ не может использоваться для оценки выраженности коагулопатии в ходе инфузии Зигриса. На значения ПВ Зигрис оказывает минимальное влияние, поэтому величина ПВ может использоваться для оценки выраженности коагулопатии у данной категории больных.
Как и при применении других белковых препаратов, при применении Зигриса существует вероятность потенциальной иммуногенности. Частота образования антител у пациентов, получавших Зигрис, не была достоверно определена в связи с тем, что чувствительность методов анализа недостаточно высока для выявления всех случаев выработки антител.
Зигрис не назначался повторно пациентам, страдающим тяжелым сепсисом.
Не было выявлено различий в эффективности и безопасности применения препарата у пациентов пожилого возраста и пациентов более молодого возраста.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность применения Зигриса у новорожденных (гестационный возраст 38 недель) и у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась. Данные об эффективности Зигриса у взрослых пациентов с тяжелым сепсисом и высоким риском смерти не могут быть экстраполированы на детей с тяжелым сепсисом.
В педиатрической практике оценка безопасности и эффективности Зигриса у пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, не проводилась, в связи с этим рекомендации по дозированию препарата отсутствуют.
Передозировка
Симптомы: в большинстве случаев (пациенты получили дозу в 60 раз превышающую рекомендованную дозу), не отмечалось побочных реакций. В остальных случаях наблюдались известные побочные эффекты препарата и осложнения, связанные с сепсисом.
Лечение: немедленное прекращение инфузии препарата и установление тщательного контроля за возможными кровотечениями. Антидоты неизвестны.
Лекарственное взаимодействие
У пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, изучение взаимодействия Зигриса с другими лекарственными препаратами не проводилось.
Следует соблюдать осторожность при применении Зигриса в комбинации с другими лекарственными препаратами, оказывающими влияние на гемостаз. Сопутствующее применение гепарина в низких дозах с профилактической целью не влияло на безопасность применения Зигриса.
Условия хранения и сроки годности
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, в холодильнике при температуре от 2° до 8°С; не замораживать. Срок годности – 3 года.
Хранить в защищенном от света месте в картонной упаковке до момента использования.
Вопросы от пользователей
Здравствуйте, моей дочке 2 года, неделю
отправил Ольга
Здравствуйте, моей дочке 2 года, неделю назад лежали в больнице с бронхитом, выписали через пять дней, температура снова начала повышаться… Педиатр назначал рентген грудной клетки. Вот заключение рентгена: легкие вздуты,легочный рисунок усилен за счет явлений перебронхита. Очаговых теней нет. Корни малоструктурны. Заключение: р-данные бронхита. Пожалуйста, расшифруйте. И еще , ребенок часто чихает, уже 2 недели, такое возможно при бронхите?
после приема постинора начались внеплано
отправил Аноним
после приема постинора начались внеплановые месячные(4 дня),а потом снова кровотечение через 5дней после них.с чем это связано?как поступить?
мне 23 года.длинные густые волосы.полгод
отправил алина
мне 23 года.длинные густые волосы.полгода назад на макушке появилась лысина,сначала была небольшой,теперь больше 5-ти рублевой монеты.в течении полугода на ней образовался маленький пушок и все.месяц назад появилась маленькая плешь недалеко от виска. прошла курс расчески дрансельваля и втирала настойку красного перца. не помогает. что делать, а главное, в чем причина???
Здравствуйте, хотела бы поинтересоваться
отправил Аноним
Здравствуйте, хотела бы поинтересоваться по поводу крови , у меня очень маленькое количество тромбоцитов 52 ,и лейкоцитов 2.5-3,0 .Ходила обследовалась,но все без результатно. Мне не один врач не поставил не кокого диагнлза,и не назначил ни кокого лечения. Я незнаю что делать!? Что со мной? Я никогда не облучалась,не проходила курсы химиотерапии. Началось это внезапно,уже почти 1,5 года.
Ребенку 6 месяцев,диагноз атопический де
отправил Аноним
Ребенку 6 месяцев,диагноз атопический дерматит…можно ли попасть к вам на прием,что бы знать подробнее что с ребенком и как лечить?
Что такое пластика мочевого пузыря у взр
отправил Аноним
Что такое пластика мочевого пузыря у взрослого пациента?
Волосы стали сильно выпадать от 200 и бо
отправил Knopka-711
Волосы стали сильно выпадать от 200 и более в день. Может-ли это быть связано со сменой шампуня («Чистая линия» на «Планета Органика» Хамам»)или это внутренние проблемы?
Здравствуйте! Обращаюсь с таким вопросом
отправил Аноним
Здравствуйте! Обращаюсь с таким вопросом. Хочу сделать лазерную коррекцию зрения. Доктор дал список анализов, которые требуется сдать, в числе которых мазки с конъюктивы глаза на хламидии. Могут ли они быть обнаружны на конъюктиве, если имеется такое венерическое заболевание? И могут ли отменить операцию из-за этого?Спасибо
Здравствуйте!Уменя после секса около вхо
отправил Аноним
Здравствуйте!Уменя после секса около входа во влагалище печёт, аж жжёт,но через пол часа проходит.Поэтому нет никакого желания этим заниматься,просто бегаю от мужа!никаких выделений нет и симптомов тоже больше нет никаких!подскажите что это!я принимаю новинет уже год
Здравствуйте! Помогите мне пожалуйста ра
отправил Аноним
Здравствуйте! Помогите мне пожалуйста разобраться в следующей ситуации.С мужчиной мы живем всего полтора месяца. Ему 32, мне 25. Раньше секс у нас был более менее регулярно, в основном утром 3 раза в неделю. Сейчас же секса у нас почти нет, 1 раз в неделю, и то потому как я его прошу об этом.Пробовала тихо мирно поговорить, что мне нужно это чаще. Он все хорошо понял. Все это началось, когда я стала замечать, что он не кончает. Один раз я спросила его об этом, он пробубнил что то. В очередной раз, когда он не закончил, я предложила ему оральный секс, он отказался, сказав, что уже кончил. Я сказала, что этого не было, он очень разозлился и сказал, что ему не хочется секса, так как он чувствует себя как на экзамене из за моих подозрений, по поводу кончил или нет. А потом я заметила, что в мое отсутствие он смотрит порно-фильмы и занимается скорее всего самоудовлетворением. отказ от секса он мотивирует усталостью. Работает каждый день с выходными сб,вс, и всеми праздничными днями, правда отпуска не был больше года. Сейчас я к нему даже не пристаю, но для меня занятия сексом 1 раз в неделю этого недостаточно. Что я могу предпринять в этой ситуации, ведь мы только начинаем совместную жизнь?
Я с 28 мая перестала кормить своего малы
отправил Рябова-Найдан Аянмаа Турген-ооловна
Я с 28 мая перестала кормить своего малыша грудью. Последние месячные были с 28 по 31 апреля. В идеале они приходят на день раньше, но из-за приема лактинета с января по апрель месячных было нерегулярно 2 раза в месяц: в конце и начале(2 раза так было в марте), потом в середине апреля с 14-18 го и потом в конце апреля. В мае с мужем были незащищенные половые акты. А сегодня 11 день задержки. Тесты делала на 1 день, на 4-ый и вчера утром, на 10-ый день задержки. Все показывают отрицательно, но вот уже 9-10 дней боли внизу живота, иногда в спине, в основном тупые ноющие, изредка острые. Вчера была у гинеколога. Она ничего не сказала и прописала папаверин, магний В6 и но-шпу. И сказала, через 10 дней после лечения на прием, но еще раз сделать тест и принести ей. Хотя тесты даже слабую вторую не показывают. Рожала 3 раза. Меня волнует: могу ли я быть беременной все-таки, если тесты отрицательны?
Здравствуйте,у меня проблемы со зрение:в
отправил Аноним
Здравствуйте,у меня проблемы со зрение:воронко образная отслойка сетчатки,осложненная катаракта,это на правый глаз,на левом у меня амблиопатия,сейчас я нахожусь еще и в местах не столь отдаленных, можно ли мне получить группу инвалидности если даже мне здесь не устроиться на работу что бы себя содержать и ваообще какие могут быть прогнозы на мое здоровье из всего ваыше перечисленного если учесть что я и так не вижу одним глазам уже почти три года,амблиопатия это вообще серьезно????заранее спасибо вам большое за ответ
здравствуйте!в 2013 году в начеле года д
отправил Алина Уркашева
здравствуйте!в 2013 году в начеле года делали фгс,обнаружили грыжу пишевода.в 2014 году сделала ещё раз фгс показало снова скользящая грыжа пищеводного отверстия диафрагмы,катаральный эзофогит,поверхностный гастрит,эрозивный дуоденит.далее зделали ренген пищевода и желудка:р-признаки гастрита.пошла к хирургу со всеми результатами,он сказал попить таблетки от гастрита и всё.я ни чего понять немогу,если у меня только гастрит тогда от куда появляются адские приступы боли в облости желудка,даже дышать не возможно,это происходит каждый день больше года,просто не выносимо????заранее огромное спасибо!!!!
У моего сына 26 лет нашли в желчном микр
отправил Алексей
У моего сына 26 лет нашли в желчном микролиты. Буквально три дня назад он начал принимать урсофальк, но вчера вечером опять возникла колика, которую удалось снять кеторолом. Наутро сегодня язык обложен желтым налетом, подташнивает и затруднения со стулом. Дискомфорт в подреберье на повороты.
Что делать, при условии, что к гастроэнтерологу он сможет попасть лишь в среду?
Да. Ещё у него гипотиреоз
У моего отца появилась одышка и боли в г
отправил Евдокимов Леонид Анатольевич
У моего отца появилась одышка и боли в груди при физической нагрузке. Обратились к кардиологу. Прошли обследование, поставили диагноз Стенокардия. Назначили лечение. Прошёл год симптомы остались, а боль теперь и в покое появляется. Подскажите, что делать?